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接下来,内蒙古火狐体育手机官网厂家对5的激酶选择性进行了评价

2021-02-18

内蒙古火狐体育手机官网发现其激酶选择性很差,从化合物5与JAK1的共晶结构(图4)可以看出,化合物5的氨基火狐体育手机官网部分与铰链区形成氢键,吲哚上的NH和酰胺Linker与Asp1021的羧酸侧链形成氢键,并且观察到了吡啶与His885的咪唑侧链之间的相互作用,这一相互作用稳定了P环,使得P环区能够观察到清晰的电子密度。5的吡唑环侧链占据由Phe958、Pro960、Ser961和Gly962形成的小的疏水口袋,而这个小的疏水口袋在JAK2中是由Tyr931、Pro933、Tyr834和Gly934形成的。JAK2中的这个口袋对于取代基的空间要求更高,吡唑环上的甲氧基在其中的耐受性差,从而导致对JAK2的活性降低,提高了化合物对JAK1的选择性。作者为了提高化合物的激酶选择性重新合成了300多个6的酰胺类似物,发现化合物9具有中等的JAK1活性和良好的选择性、水溶性以及稳定性。在化合9与JAK1的共晶结构(图5)中可以看到,吲哚上的NH和酰胺Linker与JAK1的Asp1021氢键相互作用是不变的,有趣的是,手性哌嗪部分和Asp1003之间的盐桥作用也很明显,虽然P环周围的电子密度很明显,但由于该区域缺乏芳香环,配体不能与残基形成直接的π−π相互作用,所以推测化合物9良好的选择性是疏水相互作用,氢键以及环丙酰胺部分共同发挥作用的结果。在9的基础上对Linker和哌嗪取代基进一步探索,得到化合物10-14(表2),发现其活性和选择性都差于化合物9。

于是,在化合物9的基础上,作者重新对火狐体育手机官网环2位上的取代基进行了改造。首先引入甲基吡啶取代基得到化合物15,发现其对于JAK1具有高度的选择性,但是JAK1活性却下降了,只有0.13 μM。将甲基换成较小的取代基氟以后,活性和选择性都有改善,但是对于HERG离子通道有抑制作用(IC50=10 μM)。而引入2-甲氧基-1-甲基氨基吡唑形成化合物17,发现其活性和选择性良好,对于HERG离子通道无抑制作用。(表3)

接下来,作者对火狐体育手机官网环5位上的取代基进行了探索,内蒙古火狐体育手机官网因为JAK1具有蛋氨酸守门残基,因此,疏水取代基或氢可能在C-5位置上是有利的。如表4所示,取代基的疏水性增加导致JAK1活性更高(18、19和20的IC50分别为7、19和8 nM),然而,也观察到JAK2活性具有相同的趋势,并且18、19和20对于HERG离子通道也具有一定的抑制作用。总体而言,具有C5-H取代基的21表现出良好的JAK1活性、选择性,并且没有检测到HERG活性。因此,作者选择对它进行进一步的分析。

化合物21在不同物种的肝细胞中表现出较高的稳定性,溶解性和透膜性良好(表5)。具有良好的跨物种药代动力学特性(表6),在大鼠体内清除率低(20mL/min/kg),半衰期适中(6h),口服生物利用度高。同样观察到21在犬体内的低清除率(9 mL/min/kg),长半衰期(9 h),高口服利用度(71)。

为了了解化合物21的抗肿瘤活性,在NCL-H1975小鼠模型中评价了21与EGFR第三代抑制剂osimertinib联合治疗时的疗效(图6)。在联合治疗组中,与单独使用osimertinib(红色)相比,联合使用21增强了抗肿瘤活性(绿色),但是单独使用21时的抗肿瘤活性较弱(蓝色)。在治疗的后一天,联合用药对肿瘤生长的抑制作用与单药22相比具有更强的抗肿瘤活性。所有治疗耐受性良好,在治疗过程中没有观察到明显的体重减轻。

从一个初筛得到的化合物3出发,通过基于结构的设计方法,得到了活性和选择性都较高的先导化合物9,为了进一步提高活性和选择性,通过继续优化,发现了具有高度JAK1抑制活性和良好的DMPK特性的候选药物21(AZD4205)。在临床前NSCLC模型中,该化合物与批准的EGFR抑制剂osimertinib联合使用显示出增强的抗肿瘤活性,内蒙古火狐体育手机官网这些发现值得在临床试验中对化合物21开展进一步的研究。

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