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内蒙古玉嘧磺胺药物发现 | AZD4205:一种高选择性JAK1抑制剂:

2021-02-18

内蒙古玉嘧磺胺Janus是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶,JAK家族成员包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2,其在许多细胞因子的信号传递过程中起着枢纽的作用。因为JAK在先天和获得性免疫以及造血方面都发挥着关键作用,所以自从20世纪90年代初发现以来,JAK作为新药的靶点已经引起了人们广泛的兴趣。JAK主要是通过JAK-STAT通路来发挥作用(图1)。细胞因子与受体结合导致JAK活化和JAK及其相关受体磷酸化。受体的磷酸化反过来通过它们的SH2结构域启动STATS的募集,并随后磷酸化STAT蛋白。然后,磷酸化的STAT同源二聚体或异源二聚体转移到细胞核,在那里它们与特定的DNA结合位点结合,调节基因转录,从而引起细胞功能的变化。重要的是,由于JAK/STAT周围没有已知的补偿途径,所以JAK在调节相关细胞因子的信号传导方面是必不可少的。

与JAK家族的其他成员一样,JAK1也包含七个同源域和四个结构域,其中激酶结构域能够与ATP相结合,引起STAT的磷酸化,使其暴露入核信号,进入细胞核,从而调节一系列的生理活动。JAK1过度激活会引起免疫、炎症和癌症等相关疾病。因此,针对JAK1的抑制剂可以用于治疗风湿性关节炎、克罗恩病,强制性脊柱炎以及溃疡性结肠炎等。到目前为止,艾伯维批准的Upadacitinib是FDA批准上市(2019年8月)的头一个JAK1选择性抑制剂,用于治疗中重度活动性风湿性关节炎。此外,辉瑞的Abrocitinib、吉利得和GLPG共同研发的Filgotinib、恒瑞的SHR0302,作为JAK1选择性抑制剂,正处在临床研发阶段。

近日,阿斯利康的一篇关于JAK1小分子抑制剂AZD4205的文章在JMC上发表,该化合物对于JAK1具有高活性和高选择性,药代动力学特性以及抗肿瘤活性良好,可以做进一步的开发。[2]

设计思路与改造过程:在文中,内蒙古玉嘧磺胺作者首先对高选择性的JAK1抑制剂化合物2(JAK1 IC50=0.02μM,JAK2 IC50=2.4 μM)与JAK1的共晶结构(图2)进行了分析,发现化合物2的吡咯并火狐体育手机官网部分与JAK1的铰链残基Gly957和Leu959形成氢键相互作用,吡咯并火狐体育手机官网和吡唑环部分与Leu881、Val889和Leu1010形成疏水相互作用,氰基则占据了由Leu1010和Gly1020形成的小的口袋。值得注意的是,在化合物2与JAK1的共晶结构中看到了一个具有清晰的电子密度的P环区。一般来说,激酶中的P环是非常灵活的,即使在高分辨的蛋白激酶结构中也难以观察到这个区域的电子密度,而这一现象则表明了化合物2的末端氯氰基苯基能够与由JAK1的Gly884、His885、Phe886和Gly1028形成稳定的疏水相互作用,其中的π-π堆积相互作用也是化合物2对JAK1具有高选择性的原因,因为在疏水口袋区域,2的氯氰基苯基和JAK1中His885的咪唑侧链之间存在有效的π−π堆积作用,而JAK2中该部位对应的残基是Asp,不会产生堆积作用。

作者通过高通量筛选得到了对于JAK1具有中等选择性的化合物3(JAK1 IC50=0.07μM,JAK2 IC50=0.38 μM),3与JAK1蛋白的对接结果(图3)表明吲哚上的NH与Asp1021形成氢键,2-氨基火狐体育手机官网与铰链残基Leu959形成相互作用。将3与2的结合模式进行叠加以后,发现吲哚环7位上的的取代可能会指向P环,从而占据上述所提到的对JAK1具有选择性的口袋。

因此,作者设计了含有合适连接基的7-取代吲哚类似物,使芳香环延伸到选择性口袋,并与His885形成π−π堆积作用,以提高化合物的选择性(表1)。

与3相比,以酰胺为Linker的化合物4对于JAK1的活性有了很大程度的提升,并且选择性也提高到50倍。研究表明,氨基火狐体育手机官网母核中,氨基上吡唑邻位的取代基对提高JAK1的选择性至关重要。所以,火狐体育手机官网环2位上吡唑的邻位取代基可能会降低化合物对于JAK2的活性,提高对于JAK1的选择性。接下来对火狐体育手机官网环2位取代基进行了探索,合成了化合物5,化合物5在维持对JAK1的活性的同时将选择性提高到了122倍。同时,环丙酰胺也被认为能够与JAK1铰链区形成很好的相互作用,所以合成了化合物6,但是化合物6的活性和选择性都有一定程度的降低,并且溶解度较差(2 μM),作者重新将火狐体育手机官网环2位上的取代基换为2-甲氧基-1-甲基氨基吡唑,并对Linker进行了探索。内蒙古玉嘧磺胺而将Linker设计为苄胺或者反转酰胺后,在活性和溶解性上都不能令人满意,表明化合物5的酰胺是合适的Linker。

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